4-[(1R)-1-Гидрокси-2-(метиламино)этил]бензол-1,2-диола(2R,3R)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:1).

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% эпинефрина гидротартрата C₉H₁₃NO₃·C₄H₆O₆ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с сероватым оттенком или зеленоватым оттенком кристаллический порошок.

<*> Чувствителен к свету и кислороду воздуха.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца эпинефрина гидротартрата.

Испытуемый образец. Растворяют 5 г субстанции в 50 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют раствор аммиака до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 15 мин и фильтруют. Осадок промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

Стандартный образец. Растворяют 50 мг фармакопейного стандартного образца эпинефрина гидротартрата в 5 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют аммиака раствор до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 30 мин и фильтруют. Осадок промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

2. Качественная реакция. Растворяют 5 г субстанции в 50 мл натрия метабисульфита раствора 0,5% и прибавляют раствор аммиака до щелочной реакции по лакмусу. Смесь выдерживают при комнатной температуре не менее 15 мин и фильтруют. 0,2 мл фильтрата должны давать характерную реакцию А на тартраты (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Температура плавления. От 147 до 152 °C (с разложением, ОФС "Температура плавления", метод 1).

Удельное вращение. Удельное оптическое вращение испытуемого образца должно быть от -50 до -53,5 (2,0% раствор в 0,5 М растворе хлористоводородной кислоты, ОФС "Оптическое вращение").

Испытуемый образец. Осадок, полученный в испытании "Идентификация. 2 Качественная реакция", промывают тремя порциями по 10 мл метанола и высушивают при 80 °C.

Определение проводят немедленно после приготовления раствора.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 1 г субстанции в 20 мл воды не должна превышать эталон сравнения II (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей"). Сравнение проводят немедленно.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2). Сравнение проводят немедленно.

pH раствора. От 2,8 до 4,0 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5 г калия дигидрофосфата и 2,6 г натрия октансульфоната, растворяют в воде (обычно требуется перемешивать не менее 30 мин). Доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,8, переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - буферный раствор 5:95.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил - буферный раствор 45:55.

Растворитель. Ацетонитрил - буферный раствор 130:870.

Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора растворителем до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор А. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом эпинефрина смеси примесей (содержит примеси D и E) растворяют в смеси 0,1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и 0,9 мл растворителя.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 7,5 мг фармакопейного стандартного образца эпинефрина гидротартрата, содержащего примесь A, растворяют в 0,5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мг фармакопейного стандартного образца норадреналина тартрата и 1,5 мг адреналона гидрохлорида, растворяют в растворителе, добавляют 1 мл испытуемого раствора и доводят объем растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: неизвестная структура.

Примесь B: 4-[(1R)-1-Гидрокси-2-аминоэтил]бензол-1,2-диол(норадреналин) [51-41-2].

Примесь C: 1-(3,4-Дигидроксифенил)-2-(метиламино)этанон [99-45-6].

Примесь D: 4-[(1R)-2-[Бензил(метил)амино]-1-гидрокси]бензол-1,2-диол [317351-40-9].

Примесь E: 2-[Бензил(метил)амино]-1-(3,4-дигидроксифенил)этанон [36467-25-1].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эпинефрина гидротартрат - 1 (около 4 мин); примесь B - около 0,8; примесь C - около 1,3; примесь A - около 3,2; примесь D - около 3,3; примесь E - около 3,7.

Идентификация примесей. Для идентификации примесей D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму стандартного раствора А и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эпинефрина смеси примесей; для идентификации примеси A используют относительное время удерживания соединений хроматограмму стандартного раствора Б и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эпинефрина гидротартрата, содержащему примесь A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси B и эпинефрина гидротартрата должно быть не менее 3,0;

- фактор асимметрии каждого из пиков (A_S) должен быть не более 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D - 0,7; примесь E - 0,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать трехкратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика каждой из примесей B и C не должна превышать двукратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей D и E не должна превышать площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика эпинефрина гидротартрата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при комнатной температуре в течение 18 часов.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 83,4 ЕЭ на 1 мг эпинефрина (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) тонкоизмельченной субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной, нагревая при необходимости до 40 °C, и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до голубовато-зеленого окрашивания (индикатор - 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 33,33 мг эпинефрина гидротартрата C₉H₁₃NO₃·C₄H₆O₆.

В запаянных ампулах или в герметично укупоренной упаковке, предохраняющей от действия света.