(2R)-1-Метил-2-{2-[(1R)-1-фенил-1-(4-хлорфенил)этокси]этил}пирролидина (2E)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO·C₄H₄O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 70%, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак концентрированный - метанол - тетрагидрофуран 1:20:80.

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 10,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клемастина фумарата в 10,0 мл метанола.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (2 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат в токе холодного воздуха в течение 5 мин., опрыскивают свежеприготовленной смесью калия йодовисмутата раствора с уксусной кислотой разведенной (1:10). Далее опрыскивают водорода пероксида раствором разведенным и сразу же накрывают пластинку стеклянной пластинкой того же размера. Через 2 мин исследуют хроматограмму.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения

3. Тонкослойная хроматография (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Вода - муравьиная кислота - диизопропиловый эфир 5:25:70.

Испытуемый раствор. Растворяют 40 мг субстанции в 2,0 мл метанола.

Раствор сравнения. Растворяют 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фумаровой кислоты в 10,0 мл спирта 96%.

На линию старта ТСХ пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг) и раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100 - 105 °C в течение 30 мин и дают остыть. Опрыскивают калия перманганата раствором 1,6% и высушивают на воздухе.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и интенсивности поглощения должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 3,2 до 4,2 (1 г субстанции встряхивают в течение 5 мин с 10 мл воды, ОФС "Ионометрия").

Удельное вращение. От +15,0 до +18,0 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор pH 7,1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфатный буферный раствор pH 7,1 - ацетонитрил 400:600.

Фосфатный буферный раствор pH 7,1. К 19 мл натрия дигидрофосфата моногидрата раствора 13,8% прибавляют 68 мл динатрия гидрофосфата дигидрата раствора 8,9% и 913 мл воды.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 30 мл смеси растворителей и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца клемастина для проверки пригодности системы, содержащего примесь B (4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтокси]-1-метилазепан), растворяют в 1,0 мл смеси растворителей, используя при необходимости ультразвуковую ванну.

Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

Относительное время удерживания соединений. Клемастин - 1 (около 17 мин); фумаровая кислота - около 0,1; примесь B - около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клемастина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси B и клемастина должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения.

- любая примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,2%.

Не учитывают примеси, составляющие менее 0,05% и пик фумаровой кислоты.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 175 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,96 мг клемастина фумарата C₂₁H₂₆ClNO·C₄H₄O₄.

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.