ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропаноат 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% декскетопрофена трометамола в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде и этаноле 96%, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца декскетопрофена трометамола.

2. Качественная реакция. В 5 мл воды растворяют 50 мг субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора динитрофенилгидразина и нагревают; должен появиться оранжевый осадок.

Раствор динитрофенилгидразина. В холодной смеси 10 мл серной кислоты концентрированной и 10 мл воды растворяют 2 г динитрофенилгидразина, перемешивают и прибавляют 35 мл воды.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -4 до -6 в пересчете на сухое вещество (1,47% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Удельный показатель поглощения. От 425 до 451 (в максимуме поглощения) при длине волны 260 нм в пересчете на сухое вещество (0,01% раствор субстанции в воде, ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 5,5 до 7,0 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота - 2-пропанол - 1,1-диметилэтилметиловый эфир - гексан 1:20:80:900.

Растворитель. 2-пропанол - ПФ 100:900.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1 мл 2-пропанола и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в 5 мл 2-пропанола и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

R-кетопрофен: (2S)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота [56105-81-8].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца кетопрофена и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен - 1 (около 50 мин); R-кетопрофен - 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена:

- разрешение (R_S) между пиками R-кетопрофена и декскетопрофеном должно быть не менее 1,3;

- фактор асимметрии пика (A_S) R-кетопрофена должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика R-кетопрофена должно быть не более 5% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику R-кетопрофена, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика R-кетопрофена должно быть не менее 10.

Содержание R-кетопрофена в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика R-кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца кетопрофена, мг;

P - содержание кетопрофена в фармакопейном стандартном образце кетопрофена, %;

K - отношение площади пика R-кетопрофена к сумме площадей пиков R-кетопрофена и декскетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена;

0,677 - коэффициент пересчета декскетопрофена трометамола на декскетопрофен.

- R-кетопрофен - не более 2,0%.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,5 - ацетонитрил - вода 20:430:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг 3-бензоилбензойной кислоты, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора раствором сравнения до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Декскетопрофен - 1 (около 6 мин); 3-бензоилбензойная кислота - 0,75.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками 3-бензоилбензойной кислоты и декскетопрофеном должно быть не менее 3.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) декскетопрофена должен быть не более 2;

- относительное стандартное отклонение площади пика декскетопрофена должно быть не более 5% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику декскетопрофена, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика декскетопрофена должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей не должна превышать площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 10-кратную площадь пика декскетопрофена на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика декскетопрофена на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °C и остаточном давлении не более 670 Па.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 6) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола" с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 7 ЕЭ на 1 мг декскетопрофена трометамола (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл этанола 96% и 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 37,54 мг декскетопрофена трометамола C₁₆H₁₄O₃·C₄H₁₁NO₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.