{2-[2-(Диэтиламино)этокси]этил}[(2RS)-2-фенилбутаноата]2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% бутамирата цитрата C₁₈H₂₉NO₃·C₆H₈O₇ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Порошок белого или светло-желтого цвета, слегка воскообразный.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на цитраты (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Температура плавления. От 74 до 78 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 3,5 до 4,0 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

1. Примесь 1 (диэтиламиноэтоксиэтанол). Не более 0,15%. Определение проводят методом ГХ (ОФС "Газовая хроматография").

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 250 мкл бензинового спирта, растворяют в хлороформе и доводят объем раствора хлороформом до метки. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлороформом до метки.

Испытуемый раствор. В колбу помещают 2,0 г (точная навеска) субстанции, 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Раствор диэтиламиноэтоксиэтанола. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 37,5 мг (точная навеска) диэтиламиноэтоксиэтанола, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл раствора диэтиламиноэтоксиэтанола и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Контрольный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Хроматографируют контрольный, стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

- разрешение (R_S) между пиками диэтиламиноэтоксиэтанола и бензинового спирта должно быть не менее 3,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) диэтиламиноэтоксиэтанола должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение отношения площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта должно быть не более 5,0% (6 введений).

Содержание диэтиламиноэтоксиэтанола в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где B₁ - отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме испытуемого раствора;

B₀ - отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска диэтиламиноэтоксиэтанола, мг;

P - содержание основного вещества в диэтиламиноэтоксиэтаноле, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография"). Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 2,21 г калия дигидрофосфата и 2,44 г натрия гексансульфоната в 900 мл воды, прибавляют 1,81 мл триэтиламина и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца бутамирата цитрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата и 3 мг 2-фенилмасляной кислоты (примесь 4), растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца бутамирата цитрата и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь 2: 2-[2-диэтиламино)этокси]этилфенилсалицилат [47092-75-1].

Примесь 3: (E)-дегидробутамират.

Примесь 4 (2-фенилмасляная кислота):(2RS)-2-фенилбутановая кислота [90-27-7].

Примесь 5: N,N-диэтил-2-фенилбутанамид [92321-53-4].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца бутамирата цитрата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бутамират - 1 (около 13 мин); цитрат-анион - около 0,2; примесь 2 - около 0,55; примесь 3 - около 0,87; примесь 4 - около 1,30; примесь 5 - около 3,30.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бутамирата должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бутамирата и примеси 4 должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата:

- фактор асимметрии пика (A_S) пика бутамирата должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика бутамирата должно быть не более 5,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бутамирата, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси 2 и 3 - 0,5; примесь 4 - 0,3; примесь 5 - 0,2.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика бутамирата на хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, мг;

P - содержание бутамирата цитрата в фармакопейном стандартном образце бутамирата цитрата, %.

- каждой из примесей 2, 3, 4 и 5 - не более 0,15%;

- любой другой примеси - не более 0,10%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Не учитывают пик цитрат-иона и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции (в вакууме) при температуре 50 °C в течение 4 ч.

Хлориды. Не более 0,005% (ОФС "Хлориды"). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 7,0 ЕЭ на 1 мг бутамирата цитрата (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл ртути (II) ацетата раствора 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 49,96 мг бутамирата цитрата C₁₈H₂₉NO₃·C₆H₈O₇.

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.