ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-5-[(1R)-Гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диола гидробромид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% фенотерола гидробромида C₁₇H₂₁NO₄·HBr в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, очень легко растворим или легко растворим в метаноле, легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенотерола гидробромида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 2,0 г субстанции в 50 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH раствора. От 4,2 до 5,2 (4% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,9 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор динатрия гидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 24 г динатрия гидрофосфата безводного, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор. Смешивают 690 мл раствора динатрия гидрофосфата и 10 мл раствора калия дигидрофосфата, доводят значение pH полученного раствора фосфорной кислотой концентрированной до 8,5.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол - буферный раствор 350:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 24 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом для проверки пригодности системы, содержащим примеси A, B и C, растворяют в 1 мл воды.

Примечание

Примесь A: rac-5-[(1R)-гидрокси-2-{[(2S)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диол [107878-38-6].

Примесь B: 2-{[(2RS)-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}-1-(3,4-дигидроксифенил)этан-1-он [1944-11-2].

Примесь C: rac-5-[(1R)-гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диол.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенотерол гидробромид - 1 (около 7 мин); примесь A - около 1,3; примесь C - около 2,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу для проверки пригодности системы, содержащему примеси A, B и C, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси A и фенотерола гидробромида должно быть не менее 3,0;

- разрешение (R_S) между пиками примеси B и C должно быть не менее 1,5.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 0,6.

- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения А (не более 4,0%);

- площадь пика примеси C не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3%);

- площадь пика примеси B не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей, кроме A, не должна превышать трехкратную площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Железо. Не более 0,001% (ОФС "Железо", метод 2).

Испытуемый раствор. Зольный остаток, полученный после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС "Сульфатная зола"), растворяют в 2,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и доводят объем раствора водой до 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,6 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 5,0 мл азотной кислоты разведенной 12,5%, 25,0 мл серебра нитрата раствора 0,1 М и 2,0 мл железа(III) аммония сульфата раствор 10%. Полученный раствор титруют аммония тиоцианата раствором 0,1 М до появления оранжевого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл серебра нитрата раствора 0,1 М соответствует 38,43 мг фенотерола гидробромида C₁₇H₂₁NO₄·HBr.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.