[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат).

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% симвастатина C₂₅H₃₈O₅ в пересчете на сухое вещество.

<*> Может быть добавлен подходящий антиоксидант.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца симвастатина.

Удельное вращение. От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество (0,5% раствор субстанции в ацетонитриле, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Фосфорной кислоты раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - фосфорной кислоты раствор 500:500.

Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл вносят 1,0 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Растворитель. Раствор калия дигидрофосфата с концентрацией 1,4 г/л доводят до pH 4,0 фосфорной кислотой концентрированной. Смешивают 40 объемов полученного раствора и 60 объемов ацетонитрила.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг (точная навеска) субстанции растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг (точная навеска) стандартного образца симвастатина, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг фармакопейного стандартного образца симвастатина, 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси E и 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси F в 50 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил}гептановая кислота [121009-77-6].

Примесь B: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(ацетилокси)-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) [145576-25-6].

Примесь C: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-диметил-8-{2-[(2R)-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил}-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбутаноат) [210980-68-0].

Примесь D: [(2R,4R)-2-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксооксан-4-ил]{(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-3,5-дигидрокси-8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]гептаноат} [476305-24-5].

Примесь E: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2S)-2-метилбутаноат] [75330-75-5].

Примесь F: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(2R)-2-метилбутаноат] [79952-44-6].

Примесь G: [(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксооксан-2-ил]этил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил](2,2-диметилбут-3-еноат) [1449248-72-9].

Хроматографируют испытуемый раствор А и растворы сравнения А, Б и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Симвастатин-1 (около 2,6 мин); примесь A - около 0,45 - 0,5 мин; примеси E и F - около 0,6 мин; примесь G - около 0,8 мин; примеси B и C - около 2,4 мин; примесь D - около 3,4 - 3,8 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R) между объединенным пиком ловастатина и эпиловастатина и пиком симвастатина должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

- относительное стандартное отклонение площади пика симвастатина должно быть не более 2,0% (6 введений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

- сумма площадей пиков примесей E и F не должна превышать двукратную площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%);

- сумма площадей пиков примесей B и C не должна превышать 1,6 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,8%);

- площадь каждой из примесей A, D и G не должна превышать 0,8 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,4%);

- площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать 0,2 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков любых примесей, кроме суммы площадей пиков примесей E и F, не должна превышать двукратную площадь пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Сушат 1 г субстанции (точная навеска) при температуре 60 °C при остаточном давлении не более 670 Pa.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Испытание проводят методом ВЭЖХ по методике, описанной в разделе "Родственные примеси".

Хроматографируют испытуемый раствор Б и раствор сравнения Б.

Содержание симвастатина в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика симвастатина на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S₀ - площадь пика симвастатина на хроматограмме раствора сравнения Б;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца симвастатина, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце симвастатина, %.

В защищенном от света месте. Если антиоксидант отсутствует, хранить в герметично укупоренной упаковке под азотом.