(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-Фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% эналаприла малеата C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле и диметилформамиде, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в хлороформе.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в суспензии с вазелиновым маслом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эналаприла малеата.

Температура плавления. От 142 до 147 °C (ОФС "Температура плавления").

Удельное вращение. От -41,0 до -43,5 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС "Оптическое вращение").

pH. От 2,0 до 3,0 (1% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор pH 2,5. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата в 950 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой до 2,50. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 6,8. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата растворяют в 950 мл воды и доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 9 М до 6,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФ А). Ацетонитрил - буферный раствор pH 6,8 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФ Б). Буферный раствор pH 6,8 - ацетонитрил 340:660.

Растворитель. Ацетонитрил - буферный раствор pH 2,5 50:950.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца эналаприла для идентификации пиков, содержащего примеси C и H, в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца эналаприла для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь A, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1R)-3-фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [76420-74-1].

Примесь C: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота (эналаприлат) [76420-72-9].

Примесь G: (2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропановая кислота [460720-14-3].

Примесь H: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [2055735-10-7].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор стандартного образца примеси G, раствор сравнения, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Эналаприл - 1 (около 13 мин); малеиновая кислота - около 0,1; примесь C - около 0,2; примесь A - около 1,1; примесь G - около 1,2; примесь H - около 1,3.

Идентификация примесей. Хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пика примеси A, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эналаприла для идентификации пиков. Хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для идентификации пиков примесей C и H.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика эналаприла должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси G отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси G должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками эналаприла и примеси A должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси H умножают на 2,0.

Содержание примеси G в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S₀ - площадь пика примеси G на хроматограмме раствора стандартного образца примеси G;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг;

P - содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G, %.

- примесь G - не более 0,2%.

На хроматограмме испытуемого раствора А:

- площадь пика примеси A не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- площадь пика примеси H не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики с площадью менее 0,5 площади пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС "Потеря в массе при высушивании"). Определение проводят одним из методов.

1) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C при остаточном давлении не выше 5 мм рт. ст. в течение 2 ч.

2) Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре от 100 до 105 °C до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") по второму перегибу на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 16,42 мг эналаприла малеата C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄.

В защищенном от света месте.