Вода для производства лекарственных средств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет другого обоснования.

Для производства лекарственных средств в асептических условиях, воду очищенную необходимо подвергать стерилизации.

Воду очищенную получают путем дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или любым другим подходящим методом из воды, соответствующей нормативным требованиям, установленным к воде питьевой. Нефасованная очищенная вода хранится и транспортируется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.

Микробиологический мониторинг. Во время производства и последующего хранения применяют соответствующие меры для обеспечения надлежащего контроля и мониторинга количества микроорганизмов. Для обнаружения неблагоприятных тенденций установлено соответствующее предельное допустимое количество микроорганизмов для предупреждающих и корректирующих действий. Предельно допустимое количество аэробных микроорганизмов составляет 100 КОЕ/мл. Время хранения проб должно быть обосновано. Определение проводят методом мембранной фильтрации с использованием подходящего объема испытуемого образца, фильтров с номинальным размером пор не более 0,45 мкм и агара R2A. Инкубируют при температуре от 30 °C до 35 °C в течение не менее 5 дней.

Доводят значение pH таким образом, чтобы после стерилизации оно составляло 7,2 +/- 0,2. Стерилизуют, нагревая в автоклаве при 121 °C в течение 15 минут.

Подготовка тест-штаммов. Готовят суспензии тест-штаммов микроорганизмов, выращенных в условиях, указанных в таблице 1, в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота" или используют стандартизированные стабильные суспензии. Выращивают каждый из бактериальных штаммов отдельно. В качестве альтернативы приготовлению и последующему разведению свежей суспензии вегетативных клеток Bacillus spizizenii (Bacillus subtilis), готовят стабильную суспензию спор, а затем соответствующий объем суспензии спор используют для инокуляции. Стабильная суспензия спор может храниться при температуре от 2 °C до 8 °C в течение валидированного периода времени.

Проверка ростовых свойств питательной среды. Тестируют каждую партию готовой среды и каждую партию среды, приготовленную либо из сухой питательной среды, либо из описанных ниже компонентов. Отдельно инокулируют чашки с агаром R2A небольшим количеством (не более 100 КОЕ) микроорганизмов, указанных в таблице 1. Инкубируют в условиях, описанных в таблице 1. Оценку полученного количества микроорганизмов проводят в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Использование других питательных сред допустимо при условии их валидации применительно к конкретным системам производства воды очищенной.

Общий органический углерод. Не более 0,5 мг/л (ОФС "Содержание общего органического углерода в воде для фармацевтического применения").

Допускается проведение альтернативного теста на восстанавливающие вещества: к 100 мл воды очищенной прибавляют 10 мл серной кислоты разведенной 9,8% и 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата, кипятят в течение 5 мин; розовое окрашивание должно сохраниться.

Электропроводность. Определяют электропроводность автономно или на производственной линии при следующих условиях.

- электроды из подходящего материала, такого как нержавеющая сталь;

- константа ячейки обычно устанавливается поставщиком и впоследствии проверяется через соответствующие интервалы времени с использованием сертифицированного стандартного раствора с электропроводностью менее 1500 мкСм·см^-1 или путем сравнения с ячейкой, имеющей аттестованную константу ячейки. Константа ячейки считается подтвержденной, если найденное значение находится в пределах 2% от значения, указанного в сертификате; в противном случае должна быть проведена повторная калибровка.

Кондуктометр. Точность измерения должна быть не менее 0,1 мкСм·см^-1 в низшем диапазоне.

Калибровка системы (кондуктометрической ячейки и кондуктометра). Калибровка должна проводиться с использованием одного или более соответствующих стандартных растворов (ОФС "Электропроводность"). Допустимое отклонение должно составлять не более 3% от измеренного значения электропроводности +/- 0,1 мкСм·см^-1.

Калибровка кондуктометра. Калибровку проводят для всех используемых интервалов измерений после отсоединения ячейки электропроводности. Используют сертифицированные резисторы высокой точности или эквивалентные приборы с погрешностью не более 0,1% от сертифицированного значения.

Если отсоединение кондуктометрической ячейки, вмонтированной в производственную линию, невозможно, калибровка системы может быть выполнена с помощью предварительно откалиброванного прибора для измерения электропроводности с ячейкой электропроводности, расположенной рядом с калибруемой ячейкой в потоке воды.

Измерение температуры. Погрешность +/- 2 °C.

1. Одновременно определяют температуру и электропроводность воды очищенной без температурной компенсации. Измерение электропроводности с помощью кондуктометров с температурной компенсацией возможно только после соответствующей валидации.

2. Используя таблицу 2, определяют ближайшее значение температуры, не превышающее измеренную температуру. Соответствующее значение электропроводности является предельным. Не допускается интерполяция в случае, когда значение измеренной температуры отсутствует в таблице 2.

3. Если измеренная электропроводность не превышает предельного значения, приведенного в таблице 2, вода очищенная соответствует требованиям по электропроводности. Если величина электропроводности выше табличного значения, переходят к стадии 2.

4. В подходящую емкость помещают достаточное количество воды очищенной и перемешивают. При необходимости регулируют температуру и, поддерживая ее на уровне от 24 °C до 26 °C, начинают интенсивное перемешивание, периодически наблюдая за электропроводностью. Когда изменение электропроводности (из-за поглощения атмосферного диоксида углерода) будет меньше, чем 0,1 мкСм·см^-1 за 5 мин, фиксируют это значение электропроводности. На этой стадии допускается измерение электропроводности как с температурной компенсацией до 25 °C, так и без температурной компенсации.

5. Если значение электропроводности не превышает 2,1 мкСм·см^-1, вода очищенная соответствует требованиям по электропроводности. Если величина электропроводности превышает 2,1 мкСм·см^-1, переходят к стадии 3.

6. Испытание выполняют в течение примерно 5 минут после определения электропроводности на шаге 5, поддерживая температуру воды очищенной на уровне от 24 °C до 26 °C. Прибавляют свежеприготовленный насыщенный раствор калия хлорида в ту же пробу (0,3 мл на 100 мл испытуемого образца) и определяют pH с точностью до 0,1.

7. По таблице 3 определяют предельное значение электропроводности при измеренном значении pH. Если измеренная на шаге 4 электропроводность не превышает табличного значения, определенного на шаге 6, вода очищенная соответствует требованиям по электропроводности. Если измеренная электропроводность превышает это значение или pH находится вне диапазона 5,0 - 7,0, вода очищенная не соответствует требованиям по электропроводности.

Элементные примеси. Если нефасованная очищенная вода не соответствует требованиям по электропроводности, проводится оценка риска в соответствии с ОФС "Элементные примеси". При оценке риска следует учитывать роль воды в производственном процессе, в частности, когда вода используется в процессе, но больше не присутствует в конечном продукте.

Описание. Бесцветная, прозрачная жидкость.

Алюминий (ОФС "Алюминий", метод 1). Не более 0,01 ppm. Испытание проводят для воды очищенной нефасованной, предназначенной для использования в производстве растворов для диализа.

Испытуемый раствор. К 400 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.

Раствор сравнения. Смешивают 2 мл алюминия стандартного раствора 2 мкг/мл, 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 98 мл воды дистиллированной.

Контрольный раствор. Смешивают 10 мл ацетатного буферного раствора pH 6,0 и 100 мл воды дистиллированной.

Бактериальные эндотоксины (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Менее 0,25 МЕ/мл. Испытание проводят для воды очищенной нефасованной, предназначенной для использования в производстве растворов для диализа без последующей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

Вода очищенная нефасованная, разлитая и хранящаяся в условиях, обеспечивающих необходимое микробиологическое качество. Не содержит никаких дополнительных веществ.

Описание. Бесцветная, прозрачная жидкость.

Вода очищенная фасованная соответствует требованиям испытаний, указанных в разделе "Вода очищенная нефасованная", и следующих дополнительных испытаний.

Электропроводность. Не более 5 мкСм·см^-1. Испытание проводят в соответствии с методикой, описанной в разделе "Производство", начиная со стадии 2. Пропуск стадии 1 обусловлен поглощением атмосферного диоксида углерода испытуемой водой, очищенной при отборе проб. Поглощение приводит к образованию проводящих ионов (H⁺ и ), что может вызывать ложноположительные результаты на стадии 1. Выщелачивание ионов из емкостей при хранении также может приводить к недостоверным результатам.

Восстанавливающие вещества. К 100 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл серной кислоты разведенной 9,8% и 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата, кипятят в течение 5 мин; розовое окрашивание должно сохраниться.

Сухой остаток. Не более 0,001%. Выпаривают 100 мл испытуемого образца и сушат при температуре от 100 °C до 105 °C до постоянной массы. Масса остатка должна составлять не более 1 мг.

Микробиологическая чистота. Должна выдерживать следующее требование испытания на микробиологическую чистоту: общее число аэробных микроорганизмов - не более 10² КОЕ/мл. Испытание проводят с использованием соево-казеинового агара.

Воду очищенную фасованную хранят и транспортируют в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих возможность любой другой контаминации.

Указывают, если применимо, что вода очищенная пригодна для производства растворов для диализа.