4-Оксо-7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, моногидрат

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% ципрофлоксацина гидрохлорида C₁₇H₁₈FN₃O₃·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бледно-желтый, гигроскопичный кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида ("Количественное определение").

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна выдерживать сравнение с эталоном GY₅. (ОФС "Степень окраски жидкостей").

pH. От 3,5 до 4,5 (2,5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Вода. От 4,7 до 6,7% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

1. Фторхинолоновая кислота. Не более 0,2%. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - аммиак водный - метанол - метиленхлорид 10:20:40:40.

Испытуемый раствор. Растворяют 50 мг субстанции в 5,0 мл воды.

Раствор сравнения. Растворяют 10 мг стандартного образца фторхинолоновой кислоты (4-оксо-6-фтор-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, CAS 86393-33-1) в смеси 0,1 мл 10% раствора аммиака и 90 мл воды, доводят объем раствора водой до 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой до 25,0 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (50 мкг) и раствора сравнения (0,1 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, выдерживают 15 мин в камере с парами аммиака, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и анализируют в ультрафиолетовом свете при 254 нм.

На хроматограмме испытуемого раствора допускается наличие одной дополнительной зоны адсорбции на уровне зоны адсорбции раствора сравнения, не превышающей ее по интенсивности.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - 0,025 М фосфорная кислота, доведенная триэтиламином до pH 3,0 +/- 0,1 13:87.

0,025 М фосфорная кислота. 12,5 мл фосфорной кислоты раствор 2М доводят водой до 1 л.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции и доводят объем ПФ до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида и доводят объем ПФ до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100,0 мл помещают 2,5 мг стандартного образца примеси C (7-[(2-аминоэтил)амино]-4-оксо-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, CAS 103222-12-4), растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят раствором сравнения А до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками ципрофлоксацина и примеси C должно быть не менее 6.

Относительные времена удерживания соединений. Ципрофлоксацин - 1; примесь C - около 0,7.

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах (I) вычисляют по формуле:

где S_i - площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S_T - площадь всех пиков на хроматограмме испытуемого раствора.

- любая единичная примесь - не более 0,2%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05% площади основного пика на хроматограмме испытуемого раствора (менее 0,05%).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

<*> Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС "Пирогенность").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

<*> Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС "Стерильность").

--------------------------------

<*> Контроль по показателям качества "Бактериальные эндотоксины", "Пирогенность" и "Стерильность" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор сравнения А и испытуемый раствор.

Содержание ципрофлоксацина гидрохлорида C₁₇H₁₈FN₃O₃·HCl в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения А;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида, мг;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P - содержание основного вещества в стандартном образце, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.