(2RS)-2-(3,4-Диметоксифенил)-5-{[2-(3,4-

диметоксифенил)этил](метил)амино}-2-(пропан-2-ил)пентаннитрила гидрохлорид

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% верапамила гидрохлорида C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе и метаноле, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96%.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца верапамила гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. Ультрафиолетовый спектр 0,002% раствора субстанции в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 210 до 340 нм должен, так же, как и спектр аналогичного раствора стандартного образца, иметь максимумы поглощения при 229 и 278 нм, минимум поглощения при 252 нм и плечо при 282 нм. Отношение оптических плотностей A₂₇₈/A₂₂₉ должно составлять от 0,35 до 0,39.

3. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Температура плавления. От 140 до 144 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Угол вращения. От -0,10 до +0,10° (5% раствор субстанции в воде, ОФС "Поляриметрия").

pH. От 4,5 до 6,0 (5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Раствор натрия ацетата - ацетонитрил - 2-аминогептан 70:30:0,5.

Раствор натрия ацетата. 1,23 г натрия ацетата безводного растворяют в 500 мл воды, прибавляют 33 мл уксусной кислоты ледяной и доводят водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 5 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до 10 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 10,0 мл.

Раствор сравнения Б. 5 мг субстанции и 4 мг стандартного образца примеси I верапамила ((2RS)-2-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил](метил)амино}этил)-3-метилбутаннитрил, CAS 2893-91-6) растворяют в 20 мл ПФ.

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б:

- разрешение (R) между пиками примеси I и верапамила не менее 1,5;

- относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика верапамила не более 2,0% (6 определений).

Относительные времена удерживания компонентов: верапамил - 1; примесь I верапамила - около 0,88.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси должна быть не более 20% от площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 60% площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 10% площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании, способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 16,7 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

--------------------------------

<*> Контроль по показателю качества "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до 100 мл.

Стандартный раствор. Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца верапамила гидрохлорида растворяют в 50 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до 100 мл.

Хроматографируют испытуемый раствор и стандартный раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограммах стандартного раствора (не менее 5):

- фактор асимметрии пика верапамила должен быть не более 2;

- относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика верапамила не должно превышать 1,5% (6 определений).

Содержание верапамила гидрохлорида C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика верапамила на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика верапамила на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, г;

a₀ - навеска стандартного образца верапамила гидрохлорида, г;

W - потеря в массе при высушивании, %;

P - содержание C₂₇H₃₈N₂O₄·HCl в стандартном образце верапамила гидрохлорида, %.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.