Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроат натрия, таблетки (таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Таблетки" и нижеприведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Таблетки".

Подлинность. 1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, встряхивают с 10 мл воды и центрифугируют. К 5 мл надосадочной жидкости прибавляют 2 М раствор серной кислоты до кислой реакции среды, встряхивают с 25 мл дихлорметана и промывают органический слой с помощью 5 мл воды. Встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и упаривают до удаления слоя дихлорметана. ИК-спектр полученного остатка, снятый в виде тонкой пленки, в области от 4000 см^-1 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вальпроевой кислоты, снятому в аналогичных условиях.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора ("Количественное определение. Таблетки с пролонгированным высвобождением").

3. Качественная реакция. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,25 г вальпроата натрия, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют 1 мл 5% раствора кобальта (II) нитрата и нагревают на водяной бане; должен образоваться фиолетовый осадок.

Растворение. 1. Таблетки. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

0,05 М буферный раствор pH 6,8. 250 мл 0,2 М раствора калия дигидрофосфата и 118 мл 0,2 М раствора натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1) - ацетонитрил 45:55.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат разводят средой растворения до концентрации вальпроата натрия около 0,02 мг/мл.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Количество вальпроата натрия, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

a₀ - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

P - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂.

2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм".

3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм".

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС "Газовая хроматография").

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,5 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку вместимостью 250 мл и диспергируют в 10 мл воды. Прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг стандартного образца вальпроевой кислоты и 12 мг стандартного образца 2-изопропилвалериановой кислоты, растворяют в гептане и доводят объем тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками вальпроевой кислоты и 2-изопропилвалериановой кислоты должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения;

- суммарная площадь всех пиков примесей не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Однородность дозирования" (способ 1 или способ 2). При использовании способа 1 определение проводят в условиях испытания "Количественное определение".

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл спирта 95%, встряхивают до полного распада таблетки и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 10 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂.

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.

Содержание вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂ в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

где S₁ - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

a₀ - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

P - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке до полного распада таблетки и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор разводят до концентрации вальпроата натрия около 0,5 мг/мл.

Содержание вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂ в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

a₀ - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

P - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. 1. Таблетки. Определение проводят методом титриметрии.

Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,12 г вальпроата натрия, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл спирта 95%, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 5 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂.

2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят методом ГХ в условиях испытания "Родственные примеси".

Раствор внутреннего стандарта. Около 0,1 г (точная навеска) октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведенной серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединенным экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при 35 +/- 5 °C до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора гептаном до метки.

Контрольный раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.

Стандартный раствор. Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.

Хроматографируют стандартный раствор, контрольный раствор и испытуемый раствор.

Содержание вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂ в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

P - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Фосфатный буферный раствор pH 2,3. 4,68 г натрия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,3 +/- 0,05, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 2,3 - ацетонитрил 63:37.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,25 г вальпроата натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Стандартный раствор. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Хроматографируют стандартный раствор.

Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют с помощью ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику вальпроата натрия, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок;

- фактор асимметрии пика вальпроевой кислоты должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика вальпроевой кислоты должно быть не более 2%.

Хроматографируют испытуемый раствор.

Содержание вальпроата натрия C₈H₁₅NaO₂ в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска порошка растертых таблеток, мг;

a₀ - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

P - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.