(3S)-N-Метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-2-ил)пропан-1-амина гидрохлорид

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% дулоксетина гидрохлорида C₁₈H₁₉NOS·HCl в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в гексане.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца дулоксетина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 5 мл метанола; полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС "Общие реакции на подлинность").

Удельное вращение. От +119 до +127 в пересчете на сухое вещество (ОФС "Поляриметрия").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. Раствор используют в течение не более 30 мин после приготовления.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы защищают от света и используют сразу после приготовления.

Раствор фосфорной кислоты. Смешивают 2,9 г фосфорной кислоты концентрированной с 900 мл воды, доводят значение pH до 2,5 +/- 0,1 натрия гидроксида раствором 2 М, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор натрия гексансульфоната. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 10,3 г натрия гексансульфоната моногидрата для ион-парной хроматографии, растворяют в растворе фосфорной кислоты и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил-пропанол-раствор натрия гексансульфоната 130:170:700.

Растворитель. Ацетонитрил-вода 25:75.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг стандартного образца дулоксетина для проверки пригодности системы (содержит примесь F), растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Полученный раствор нагревают при температуре 60 °C в течение 1 ч (содержит примеси C, D и F).

Примечание

Примесь C: 4-[(1RS)-3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропил]нафталин-1-ол, CAS 949095-98-1.

Примесь D: нафталин-1-ол, CAS 90-15-3.

Примесь F: (3S)-N-метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-3-ил)пропан-1-амин, CAS 959392-22-4.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу дулоксетина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пиков примеси C, D и F.

Относительное время удерживания соединений. Дулоксетин - 1 (около 16 мин); примесь C - около 0,4; примесь D - около 0,5; примесь F - около 1,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы

- разрешение (R_s) между пиками примеси C примеси D должно быть не менее 1,5;

- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками дулоксетина и примеси F должно быть не менее 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси F не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин-2-пропанол-гексан 2:170:830.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг стандартного образца примеси А и 5 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: (3R)-N-метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-2-ил)пропан-1-амин; CAS 910138-96-4.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дулоксетин - 1 (около 7 мин); примесь А - около 1,3.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками дулоксетина и примеси А должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика дулоксетина должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси" со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора (испытание "Родственные примеси") и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дулоксетина гидрохлорида. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца дулоксетина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца дулоксетина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание дулоксетина гидрохлорида C₁₈H₁₉NOS·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика дулоксетина на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика дулоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дулоксетина гидрохлорида;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца дулоксетина гидрохлорида, мг;

W - потеря в массе при высушивании, %;

P - содержание дулоксетина гидрохлорида в стандартном образце дулоксетина гидрохлорида, %.

Хранение. В защищенном от света месте.