2-{2-[4-(Дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]этокси}этанола(2E)-бут-2-ендиоат (2:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% кветиапина фумарата (C₂₁H₂₅N₃O₂S)₂·C₄H₄O₄ в пересчете на сухое вещество.

Содержит не менее 12,5% и не более 13,8% фумаровой кислоты C₄H₄O₄.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим или растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно или мало растворим в спирте 96%, мало растворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кветиапина фумарата.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 80 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, 10 мл воды, 5,0 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, 30 мл спирта 96% и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 380 нм должен иметь максимумы при 250 +/- 3 нм, 294 +/- 2 нм и минимумы при 246 +/- 3 нм, 285 +/- 3 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,2 г субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 2 мл раствора меди(II) сульфата и пиридина; должно появиться синее окрашивание.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин - вода - метанол 4:330:670. Доводят pH раствора фосфорной кислотой до 6,80.

Раствор фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг фумаровой кислоты, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл испытуемого раствора, прибавляют 0,75 мл водорода пероксида и выдерживают при температуре 70 °C в течение 15 мин.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор фумаровой кислоты и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кветиапин - 1 (около 13 мин); основной продукт разложения - около 0,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кветиапина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками основного продукта разложения и кветиапина должно быть не менее 2.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) кветиапина должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика кветиапина должно быть не более 10,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кветиапина, должна составлять не менее 4500 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Кветиапина фумарат. Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") по второму перегибу на кривой титрования или с индикатором (1 капля кристаллического фиолетового раствора 0,1%) до перехода фиолетовой окраски в зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг кветиапина фумарата (C₂₁H₂₅N₃O₂S)₂·C₄H₄O₄.

Фумаровая кислота. Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 40 мл спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 5,80 мг фумаровой кислоты C₄H₄O₄.

В защищенном от света месте.