N-{4-[(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид-(2S)-2-гидроксибутандиовая кислота (1:1).

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% кабозантиниба (S)-малата C₂₈H₂₄FN₃O₅·C₄H₆O₅ в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Кабозантиниба (S)-малат и его примеси являются высокотоксичными веществами. Необходимо принять меры для исключения возможности их вдыхания или контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации

Растворимость. Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кабозантиниба на хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата (раздел "Количественное определение").

Растворы, содержащие кабозантиниба (S)-малата и его примеси, хранят в защищенном от света месте при температуре 5 °C.

Сумма примесей 2 и 3 - не более 0,0013%.

1. Примеси 1 и 2. Примесь 1 - не более 0,0019%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,54 г ацетата аммония в 900 мл воды, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Метанол - диметилсульфоксид 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 1 и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 2 растворяют в 20 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор В. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор Г. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор Д. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл калибровочного раствора Г и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор Е. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл калибровочного раствора Д и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочный раствор Ж. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл калибровочного раствора Д и доводят объем раствора растворителем до метки

Примечание

Примесь 1: 6,7-диметоксихинолин-4-ол [127285-54-5].

Примесь 2: 4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]анилин [190728-25-7].

Хроматографируют калибровочные растворы А - Ж и испытуемый раствор.

Строят калибровочный график зависимости площадей пиков S_i примесей 1 и 2 от концентрации примесей 1 и 2. Определяют параметры линейной регрессии.

На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией примеси 1 0,0075 мкг/мл и примеси 2 0,005 мкг/мл отношение сигнал/шум (S/N) для пиков примесей 1 и 2 должно быть не менее 10.

На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией примеси 1 0,1125 мкг/мл и примеси 2 0,075 мкг/мл относительное стандартное отклонение площади пиков примесей 1 и 2 должно быть не более 10,0% (6 введений).

С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примесей 1 и 2 в испытуемом растворе (мкг/мл).

Содержание примесей 1 и 2 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где C - концентрация примесей 1 и 2 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;

a₁ - навеска субстанции, мг;

P - содержание основного вещества в примесях 1 и 2 соответственно, %.

2. Примесь 3. Не более - 0,0013%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,54 г ацетата аммония в 900 мл воды, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Метанол - диметилсульфоксид 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 125 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор запрещается обрабатывать ультразвуком!

Раствор примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) 4-фторанилина (примесь 3 [371-40-4]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочные растворы. В три мерные колбы вместимостью 20 мл помещают раствор примеси 3 6,0 мл, 4,0 мл и 2,0 мл соответственно и доводят объем каждого раствора растворителем до метки.

Хроматографируют калибровочные растворы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб - 1 (около 12 мин); примесь 3 - около 0,46.

Строят калибровочный график зависимости площади пика S_i примеси 3 от концентрации примеси 3. Определяют параметры линейной регрессии.

Пригодность хроматографической системы. Относительное стандартное отклонение площади пика примеси 3 при концентрации 125 мкг/мл должно быть не более 20% (6 введений).

С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примеси 3 в испытуемом растворе (мкг/мл).

Содержание примеси 3 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где C - концентрация примеси 3 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;

a₁ - навеска субстанции, мг;

P - содержание основного вещества в примеси 3, %.

3. Примесь 4. Не более - 0,0014%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота концентрированная - ацетонитрил - вода 3:300:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфорная кислота концентрированная - ацетонитрил 20:1000.

Растворитель. Растворяют 100 мг аскорбиновой кислоты в 500 мл воды, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и 500 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 45 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор примеси 4. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) 4-аминофенола (примесь 4 [123-30-8]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 9,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Калибровочные растворы. В три мерные колбы вместимостью 20 мл помещают раствор примеси 4 5,0 мл, 10,0 мл и 15,0 мл соответственно и доводят объем каждого раствора растворителем до метки.

Хроматографируют калибровочные растворы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб - 1 (около 10 мин); примесь 4 - около 0,53.

Строят калибровочный график зависимости площади пика S_i примеси 4 от концентрации примеси 4. Определяют параметры линейной регрессии.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией 0,0225 мкг/мл:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси 4 должно быть не менее 10;

- относительное стандартное отклонение площади пика примеси 4 должно быть не более 10,0% (6 введений).

С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примеси 4 в испытуемом растворе (мкг/мл).

Содержание примеси 4 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где C - концентрация примеси 4 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;

a₁ - навеска субстанции, мг;

P - содержание основного вещества в примеси 4, %.

4. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения "Родственные примеси. Примесь 2" со следующими изменениями.

Растворитель. Вода - метанол - диметилсульфоксид 100:400:500.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 60 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кабозантиниба (S)-малата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата, прибавляют 60 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 10 мл переносят 1,0 мл полученного раствора и доводят объем растворителем до метки.

Примечание

Примесь 5: N-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N'-(2-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Примесь 6: 1-N,1-N'-бис{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид [2439164-91-5].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб - 1 (около 12 мин); примесь 6 - около 0,97; примесь 5 - около 1,03.

<**> Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кабозантиниба должно быть не менее 10.

--------------------------------

<**> Перед проведением испытания должна быть проверена разделительная способность хроматографической системы.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 5 - 1,27; примесь 6 - 1,45.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС "Хроматография"):

- примесь 6 - не более 0,3%;

- любая другая примесь - не более 0,15%;

- сумма примесей - не более 1,0%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 1,0% (ОФС "Определение воды", метод 2). Для определения используют 0,18 г (точная навеска) субстанции, в качестве растворителя, 3 мл диметилацетамида.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси. Другие примеси" со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца кабозантиниба (S)-малата и испытуемый раствор Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата:

- фактор асимметрии пика (A_S) кабозантиниба должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика кабозантиниба должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание кабозантиниба (S)-малата C₂₈H₂₄FN₃O₅·C₄H₆O₅ в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика кабозантиниба (S)-малата на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика кабозантиниба (S)-малата на хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата, мг;

P - содержание кабозантиниба (S)-малата в стандартном образце кабозантиниба (S)-малата, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

В защищенном от света месте.