Авторский коллектив: д.м.н. С.М. Новиков, академик РАМН, профессор Ю.А. Рахманин, д.м.н., профессор Н.И. Филатов, д.м.н. В.С. Журков, д.м.н. Ю.А. Ревазова, к.м.н. Т.А. Шашина, к.м.н. О.И. Аксенова, к.м.н. А.П. Корниенко, И.Ф. Волкова, Е.А. Шашина.

1. При разработке указаний использованы нормативная документация, материалы консультационного центра по оценке риска, опыт участия авторов в проектах по оценке риска воздействия химических веществ на здоровье населения Москвы, Самары, Новокуйбышевска и других городов России.

2. Методические рекомендации предназначены для организаторов здравоохранения, специалистов центров Госсанэпиднадзора.

3. Утверждены впервые.

Канцероген - агент, способный вызвать развитие рака. Химический, физический или биологический агент, способный вызывать малигнизацию ткани.

Канцерогенный эффект - возникновение злокачественных новообразований при воздействии факторов окружающей среды.

Фактор канцерогенного потенциала - см. фактор наклона.

Приемлемый канцерогенный риск - уровень риска развития серьезного неблагоприятного эффекта в определенном регионе, который не требует принятия дополнительных мер предосторожности, так как не меняет условия жизни в данном месте, то есть такой уровень риска, при котором органам управления (правительству, администрации, лицам, принимающим решения, и т.д.) не требуется осуществлять какие-либо действия по его уменьшению.

Индивидуальный риск - оценка вероятности развития неблагоприятного эффекта у экспонируемого индивидуума, например, риск развития рака у одного индивидуума из 1000 лиц, подвергавшихся воздействию (риск 1 на 1000 или 10³).

Популяционный риск - агрегированная мера ожидаемой частоты эффектов среди всех подвергшихся воздействию людей (например, 4 случая заболевания раком в год в экспонируемой популяции).

Канцерогенный риск - вероятность развития злокачественных новообразований на протяжении всей жизни человека, обусловленная воздействием потенциального канцерогена. Канцерогенный риск представляет собой верхнюю доверительную границу дополнительного пожизненного риска.

Уровень воздействия (экспозиции) - мера выраженности воздействия, количество химического вещества на обменных оболочках тела (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы) в течение заданного периода времени.

Маршрут воздействия - физический путь химического вещества от источника его образования и поступления в окружающую среду до экспонируемого организма.

Сценарий воздействия - описание специфических условий экспозиции, совокупность фактов, предположений и заключений о механизме воздействия. Сценарий экспозиции может включать несколько маршрутов воздействия.

Среднесуточная пожизненная концентрация (LADC) - оценка суточной концентрации, усредненной за весь период жизни человека.

Среднесуточная пожизненная доза (LADD) - оценка потенциальной суточной дозы, усредненной за весь период жизни человека, (мг/кг x сут.).

Потенциальная доза (поступление) - количество химического вещества, находящееся на обменных оболочках тела человека (в легких, желудочно-кишечном тракте, на коже) и потенциально способное к абсорбции. Единица измерения: мг/кг или мг/кг-день.

Рецептор - исследуемый организм или популяция, входящие в анализируемый маршрут воздействия.

Воздействующая концентрация (концентрация в точке воздействия) - концентрация химического вещества в контактирующей с рецептором среде (объекте окружающей среды).

Риск - вероятность (правдоподобие) развития и выраженность вредного эффекта при специфических условиях воздействия.

Фактор наклона (SF или q*) - мера дополнительного индивидуального канцерогенного риска или степень увеличение вероятности развития рака при воздействии канцерогена. Определяется как верхняя 95% доверительная граница наклона зависимости "доза - ответ" в нижней, линейной части кривой. Единица измерения: 1/(мг/кг-день) или (мг/кг-день).

Единичный риск (UR) - верхняя доверительная граница дополнительного пожизненного канцерогенного риска, обусловленного воздействием химического вещества в концентрации 1 мкг/м³ (ингаляция загрязненного воздуха) или 1 мкг/л (поступление с питьевой водой). Представляет собой риск на одну единицу концентрации.

Максимальный индивидуальный канцерогенный риск - вероятность развития рака у максимально экспонируемого индивидуума вследствие воздействия канцерогенного вещества на протяжении всей жизни (70 лет).

1.1. Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ N 25 от 10.11.1997 и Главного государственного инспектора РФ по охране природы N 03-19/24-3483 от 10.11.1997 "Об использовании методологии оценки риска для управления качеством окружающей среды и здоровья населения в Российской Федерации" элементы оценки риска включены в систему методов анализа экологической и санитарно-эпидемиологической ситуации в нашей стране, в том числе в структуру социально-гигиенического мониторинга.

Целью данного методического документа является унификация с учетом отечественных, зарубежных и международных требований методических подходов к планированию и проведению исследований по оценке канцерогенного риска, связанного с воздействием химических веществ, загрязняющих окружающую среду.

1.2. Оценка риска для здоровья человека - это количественная и/или качественная характеристика вредных эффектов, развивающихся или способных развиться в результате существующего или возможного воздействия факторов окружающей среды на конкретную группу людей при специфических, определяемых региональными особенностями условиях экспозиции. Результаты оценки риска имеют рекомендательный характер и используются для сравнительной характеристики рисков (канцерогенных, неканцерогенных, экологических, рисков на разных территориях, при разных технологиях, в разные временные периоды и др.), выявления приоритетных региональных проблем, связанных с качеством окружающей среды, обоснования и принятия решений по управлению риском.

1.3. В настоящих методических рекомендациях не рассматриваются методические требования к изучению канцерогенного действия химических веществ и установлению количественных значений факторов канцерогенного потенциала, а также вопросы гигиенического нормирования потенциальных химических канцерогенов в различных объектах окружающей среды.

1.4. Оценка канцерогенного риска воздействия факторов окружающей среды должна осуществляться с привлечением новейших научных данных о степени доказанности их канцерогенности для человека и величине факторов канцерогенного потенциала, полученных из наиболее приоритетных источников научной информации (см. раздел 2).

1.5. Оценка канцерогенного риска, как правило, должна осуществляться в соответствии со следующими этапами:

Идентификация опасности (оценка канцерогенной опасности изучаемых веществ, степени достаточности и надежности имеющихся данных об уровнях загрязнения различных объектов окружающей среды исследуемыми веществами; составление перечня приоритетных химических канцерогенов):

- оценка зависимости "доза - ответ" и выбор факторов канцерогенного потенциала;

- оценка воздействия (экспозиции) канцерогенных веществ на человека;

- характеристика канцерогенного риска.

В ряде случаев, например, при скрининговой оценке риска, исследования могут быть ограничены несколькими или даже одним этапом.

1.6. В настоящем документе не рассматриваются методические аспекты проведения отдельных этапов оценки риска, общие как для канцерогенных, так и неканцерогенных химических веществ. Эти вопросы должны найти отражение в самостоятельных методических рекомендациях.

Идентификация опасности представляет собой процесс установления причинной связи между экспозицией химического вещества и случаями и/или тяжестью неблагоприятных эффектов на здоровье человека. В методологии оценки риска под опасностью понимают способность химического соединения наносить вред организму и/или относительную токсичность вещества или смеси веществ. Этап идентификации опасности не ограничивается только оценкой степени доказанности наличия вредных эффектов у изучаемых веществ. На этом этапе путем скринингового изучения всех источников загрязнения, всех загрязняющих окружающую среду веществ, путей их возможного воздействия на население и потенциальных вредных эффектов, наличия и качества данных о состоянии окружающей среды уточняются окончательные задачи проекта по оценке риска и определяются принципиальные пути его практической реализации.

Как правило, идентификация опасности предусматривает:

1) выявление потенциальных вредных факторов;

2) предварительную формулировку сценария и маршрутов воздействия потенциальных вредных факторов;

3) характеристику опасности потенциальных вредных факторов (наличие и надежность данных о канцерогенных и неканцерогенных эффектах, референтных уровнях воздействия, факторах канцерогенного потенциала и др.);

4) анализ достаточности и надежности имеющихся данных о загрязнении приоритетных объектов окружающей среды и разработка плана дополнительных исследований, необходимых для корректной оценки экспозиции (моделирование концентраций, отбор и анализ проб различных объектов окружающей среды);

5) выбор наиболее приоритетных для исследования химических веществ. На этапе идентификации опасности с учетом конкретных задач оценки риска формулируется концептуальная модель исследуемой территории и выделяются основные маршруты и пути воздействия химических веществ, которые в последующем уточняются на этапе оценки экспозиции.

Одновременно составляется общий перечень всех химических веществ, способных присутствовать в окружающей среде исследуемого региона.

Сценарий экспозиции - это совокупность фактов, научных предположений, допущений и заключений о том, каким образом происходит воздействие: экспонируемые контингента населения, воздействующие вещества, маршрут воздействия, точки воздействия, пути поступления химического соединения в организм человека. Обычно при оценке риска используются стандартные сценарии: для условий селитебной зоны, промышленной зоны, сельской местности и др. Возможны также более сложные сценарии, включающие те или иные элементы различных стандартных сценариев.

Обязательной составной частью любого сценария является маршрут воздействия, который связывает между собой источник загрязнения окружающей среды с реципиентом (человеком). Маршрут воздействия включает в себя источник поступления химического соединения в окружающую среду, первично загрязняемую среду, механизм транспорта в другие среды или другое место (транспортирующие, аккумулирующие и трансформирующие среды), места расположения точек контакта (экспозиции) человека (рецепторные точки), воздействующие среды (например, питьевая вода или атмосферный воздух), пути поступления вещества из воздействующих сред в организм человека (пероральное, ингаляционное, накожное).

Сформулированный исследователем сценарий и предварительные маршруты воздействия (воздействующие вещества и среды, пути поступления химических соединений в организм) служат основой для последующего анализа канцерогенной опасности химических соединений, загрязняющих окружающую среду на исследуемой территории.

Как уже было отмечено, на начальных этапах идентификации опасности составляется максимально полный перечень всех химических веществ, которые могут загрязнять окружающую среду на исследуемой территории. В последующем этот расширенный перечень потенциально приоритетных веществ подвергается анализу с целью выявления химических соединений, представляющих повышенную опасность при тех путях поступления в организм человека, которые были выделены в процессе формирования предварительного сценария воздействия. Задачей данного анализа является:

1) установление степени доказанности канцерогенности исследуемого вещества для человека;

2) выявление условий, при которых может реально проявиться канцерогенный эффект, и оценка соответствия этих условий специфическим особенностям выбранного сценария воздействия.

Весомость доказательств канцерогенности исследуемого химического вещества для человека оценивается на основе существующих классификаций (МАИР, U.S.EPA, NTP и др.). В соответствии с классификацией Международного агентства по изучению рака (МАИР) выделяются следующие группы агентов:

1 - канцерогены для человека;

2A - вероятные канцерогены для человека;

2B - возможные канцерогены для человека;

3 - не классифицируемые как канцерогены для человека;

4 - наличие доказательств неканцерогенности для человека. Итоговые оценки канцерогенности химических веществ могут быть получены через Интернет (электронный адрес МАИР: http://193.51.164.11).

В Перечне веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека (Госкомсанэпиднадзор России. М., 1995) выделены две группы канцерогенных агентов:

1. Вещества, продукты, производственные процессы и факторы с доказанной для человека канцерогенностью (соответствует группе I по классификации МАИР).

2. Вещества, продукты, лекарственные препараты и производственные процессы, вероятно канцерогенные для человека (соответствует группе 2A по классификации МАИР).

В соответствии с классификацией Агентства по охране окружающей среды США (U.S. EPA) потенциальные канцерогенные агенты подразделяются на следующие группы:

A - канцерогены для человека;

B1 - вероятные канцерогены для человека;

B2 - вероятные канцерогены для человека;

C - возможные канцерогены для человека;

D - не классифицируемые как канцерогены для человека;

E - наличие доказательств неканцерогенности для человека.

Отнесение химического вещества к той или иной группе канцерогенов осуществляется с учетом степени доказанности канцерогенного эффекта у человека и/или животных.

В проекте нового руководства U.S. БРА по оценке канцерогенного риска (U.S. EPA, 1996) предусмотрена классификация агентов в соответствии со следующими группами: известный канцероген для человека (known to be carcinogenic in humans): вероятный канцероген для человека (likely to be carcinogenic to humans), не классифицируемый как канцероген для человека (cannot be determined), вероятный не канцероген для человека (not likely).

В перечне канцерогенов (Report on Carcinogens), разрабатываемых в рамках Национальной токсикологической программы США (NTP), потенциальные канцерогенные агенты подразделяются на две группы: а) известный канцероген для человека (known to be human carcinogen): b) обоснованно рассматриваемый как канцероген для человека (reasonably anticipated to be a human carcinogen). Последний перечень канцерогенов и дополнения к нему могут быть получены через Интернет.

В ежегодно обновляемом перечне Калифорнийского агентства по охране окружающей среды (Office of Environmental Health Hazard Assessment - OEHHA) приводятся химические вещества, известные как вызывающие рак (chemicals known to the state to cause cancer). Отнесение химических соединений к данной категории осуществляется на основе двух критериев: достаточные доказательства канцерогенности, полученные в исследованиях на человеке: достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных.

В соответствии с классификацией Европейского экономического сообщества (EEC) выделяются следующие группы канцерогенов: категория 1: известные канцерогены для человека (substances known to be carcinogenic to man), коды - R 45/R 49; категория 2: вещества, с которыми необходимо обращаться как с канцерогенами для человека (substances that should be regarded as if they are carcinogenic to man), коды - R 45/R 49; категория З: вещества, представляющие опасность для человека в связи с их возможными канцерогенными эффектами (substances that cause concern for man owing to possible carcinogenic effects), код - R 40.

Другими источниками информации о наличии у исследуемого вещества канцерогенных свойств могут служить: публикации Американского общества правительственных промышленных гигиенистов (ACGIH), перечни немецких максимальных допустимых концентраций (МАК), рекомендации Национального института профессиональной безопасности и здоровья CNIOSH). Приблизительные соотношения между различными группами в вышеперечисленных классификациях представлены в таблицах 2.2, 2.3.

Примечание. Отнесение к группам 2A, 2B в классификации IARC проводится в зависимости от наличия (2A) или отсутствия (2B) ограниченных доказательств канцерогенности для человека. Ca - промышленный канцероген.

Информация о канцерогенности химических веществ обобщена в постоянно обновляемой базе данных CRASDB, созданной в НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН.

При наличии нескольких несовпадающих оценок канцерогенности исследуемого вещества следует ориентироваться на более новую и достоверную научную информацию. По степени приоритетности источники информации располагаются следующим образом: официальные документы Минздрава России, рекомендации МАИР, NTP, U.S. EPA, Калифорнийского агентства по охране окружающей среды (CalEPA), рекомендации других зарубежных и международных организаций.

В качестве потенциальных химических канцерогенов при оценке риска принимаются вещества, относящиеся к группам 1, 2A, 2B по классификации МАИР или к группам A, B1, B2 по классификации U.S. EPA. Вещества группы C по классификации U.S. EPA включаются в анализ исходя из задач исследований при наличии сведений о факторах канцерогенного потенциала и других поддерживающих данных. Канцерогенные риски веществ группы C целесообразно рассматривать отдельно от других канцерогенов.

При предварительном ранжировании потенциальных канцерогенов по степени их потенциальной опасности необходимо исходить из: величины возможной экспозиции; численности потенциально подверженного воздействию населения; степени доказанности канцерогенного действия и его выраженности. Степень выраженности канцерогенности оценивается по величине фактора канцерогенного потенциала (SF) и единичному риску (UR), описанным в разделе 3. На этапе идентификации опасности ориентировочной мерой экспозиции могут служить: имеющиеся данные о концентрациях вещества в анализируемых объектах окружающей среды, сведения о величине промышленного выброса в атмосферу или величине сброса в водоем. Характеристика канцерогенности вещества проводится с использованием весовых коэффициентов, представленных в таблице 2.3.

Ранговый коэффициент канцерогенной опасности (HRI) вычисляется по формуле:

HRJ = E x W x P / 10000,

где:

W - весовой коэффициент канцерогенной активности;

P - численность популяции;

E - величина условной экспозиции (например, объем годового выброса, т/год).

Единицы измерения параметров, входящих в вышеприведенную формулу, должны быть одинаковыми для всех сопоставляемых химических канцерогенов.

При очень выраженных различиях в численности населения, проживающего на сравниваемых территориях, для нивелирования возможного аггравирующего влияния численности населения на величину HRI, значение P целесообразно представлять в баллах, например: < 1000 чел, - 1 балл, 1000-100000 чел. - 2 балла, 100000-100000000 чел. - 3 балла, > 10000000 чел. - 4 балла. В случае необходимости сопоставления опасности химических канцерогенов, загрязняющих различные объекты окружающей среды, величина относительной экспозиции может быть также представлена в баллах, например: поступление в количестве < 10 т/год - 1 балл, 10-100 - 2 балла, 100-1000 - 3 балла, 1000-10000 - 4 балла, > 10000 - 5 баллов.

При наличии сведений о концентрациях веществ в объектах окружающей среды оценка их сравнительной опасности проводится с использованием величин индивидуального и популяционного канцерогенных рисков (см. раздел 5).

Из предварительного перечня потенциальных канцерогенов могут быть исключены следующие вещества:

1. Химические соединения, для которых отсутствуют убедительные научные данные об их потенциальной канцерогенной активности (данные вещества могут оказаться приоритетными по другим критериям, например, общетоксическому действию).

2. Химические канцерогены, риск воздействия которых на уровне максимальных наблюдаемых концентраций на данной территории не превышает 10^-6.

3. Вещества, в отношении которых ни одним из доступных способов (мониторинг, моделирование) не удается получить даже ориентировочного представления о величине экспозиции.

4. Вещества, для которых во всех проанализированных приоритетных источниках информации отсутствуют сведения о факторах канцерогенного потенциала.

Соблюдение действующих гигиенических нормативов не является основанием для исключения вещества из перечня анализируемых химических соединений. В связи с тем, что гигиенические нормативы для ряда химических канцерогенов были установлены без учета их канцерогенного эффекта, существующие уровни ПДК у некоторых веществ могут быть связаны с высокими значениями потенциального канцерогенного риска.

3.1. Оценка зависимости "доза (концентрация) - ответ (эффект)" представляет собой установление связи между дозой или уровнем воздействия химического вещества и частотой, а также выраженностью вредного эффекта. В настоящее время канцерогенез рассматривается как многостадийный процесс, включающий три основные стадии: инициация (мутационные процессы в клетке), промоция (преобразование инициированных клеток в опухолевые) и прогрессия (приобретение клетками свойств злокачественности). Механизм канцерогенного действия может быть связан как с прямым повреждением генома (генотоксические канцерогены), так его опосредованным повреждением (эпигенетические канцерогены). Предполагается, что действие генотоксических канцерогенов не имеет порога канцерогенного действия. Негенотоксические канцерогены могут обладать порогом вредного действия, ниже которого канцерогенного риска не возникает. Отсутствие или наличие порога для одной из стадий канцерогенного процесса далеко не всегда определяет пороговость других стадий. Вопрос о пороговом или беспороговом типе действия канцерогена решается на основе изучения всех аспектов механизма развития канцерогенного эффекта у человека и лабораторных животных с привлечением данных, полученных на различных тест-объектах и в исследованиях количественных зависимостей "химическая структура - биологическая активность".

3.2. Оценка зависимости "доза - ответ" у канцерогенов с беспороговым механизмом действия осуществляется путем линейной экстраполяции реально наблюдаемых в эксперименте или в эпидемиологических исследованиях зависимостей в область малых доз и нулевого канцерогенного риска. Пример зависимости "доза - ответ" для канцерогена с беспороговым механизмом действия приведен на рисунке 3.1.

Для математического описания зависимости "доза - ответ" используются различные модели: одноударная, Вейбулла, многостадийная, пробит-логарифмическая и др. Наиболее часто для оценки канцерогенных рисков применяется многостадийная модель, основанная на предположении о том, что инициация опухолевого роста требует осуществления ряда последовательных событий в области рецептора:

P(d) = 1 - exp (-Sa_id_i), a_i > O.

P(d) = l - exp [- (q_o + q₁d + q₂d₂ + ... +qkd k)],

где:

P(d) - пожизненный риск (вероятность) развития рака при воздействии дозы;

d, q; - коэффициенты.

Другой формой выражения этой модели является:

A(d) = l - exp [- (qld + q2d2 + ... + qkd k)],

где: A(d) = [P(d) - P(0)] / [1 - P(0)] - дополнительный риск к фоновому уровню при воздействии дозы d.

3.3. Мерой сравнительной канцерогенной активности в области нелинейного (реально наблюдаемого исследователем) участка зависимости "доза - ответ" являются величины T25, TD50, ED10. Показатели T25 и TD50 представляют собой суточные дозы вещества, воздействие которых приводит к увеличению частоты развития опухолей соответственно на 25% и 50% по сравнению с фоном. ED10 - среднесуточная доза, вызывающая увеличение частоты опухолей по сравнению с фоновым уровнем на 10%. Данные показатели могут использоваться для сравнительной оценки опасности канцерогенов как с пороговым, так и безпороговым действием.

В таблице 3.1 приведена классификация канцерогенной опасности химических веществ по величине ED10, учитывающая как степень доказанности канцерогенности агента для человека, так и его сравнительную канцерогенную активность.

Значения ED10, T25, TD50 могут использоваться для сравнительной ориентировочной оценки уровней канцерогенного риска у человека. С этой целью проводится расчет коэффициента воздействия (МОЕ), представляющего собой соотношение между оцененной суточной дозой для человека и показателями относительной опасности (например, ADD/ED10). Другим распространенным в мировой практике показателем является индекс HERP, характеризующий соотношение между дозой для человека и показателем относительной канцерогенной опасности для животных: ADD/TD50. Значения TD50 для более 1000 химических соединений обобщены в банке данных CPDB, а также в уже упоминавшейся базе данных CRASDb (НИИ ЭЧиГОС).

Наиболее обоснованным является использование для сравнительной оценки канцерогенной опасности нижней 95%-доверительной границы ED10 обозначаемой как LED10. Величина LED10 используется как исходная точка при линейной экстраполяции зависимости "доза - ответ" на уровень нулевого риска (рисунок 3.2).

В Канаде в качестве критерия сравнительной оценки канцерогенной активности химических веществ используется показатель TDos (TCos), характеризующий дозы (концентрации) химических веществ, вызывающие увеличение частоты развития опухолей на 5%.

Примечание. EC10 - концентрация, приводящая к увеличению частоты развития опухолей на 10% по сравнению с фоном; LEC10 нижняя 95%-доверительная граница EC10; МОЕ - соотношение между концентрацией, воздействующей на человека, и величиной LEC10.

3.4. Основным параметром для оценки канцерогенного риска воздействия канцерогенного агента с беспороговым механизмом действия является фактор канцерогенного потенциала (CPF) или фактор наклона (SF), отражающий степень нарастания канцерогенного риска с увеличением воздействующей дозы на одну единицу. Фактор наклона имеет размерность (мг/кг x день)^-1. Этот показатель отражает верхнюю, консервативную оценку канцерогенного риска за ожидаемую продолжительность жизни человека (70 лет). Значения SF устанавливаются раздельно для ингаляционного (SFi) и перорального (SFo) поступления химических канцерогенов.

Другим параметром для оценки канцерогенного риска является величина так называемого единичного риска (UR), представляющего собой верхнюю, консервативную оценку канцерогенного риска у человека, подвергающегося на протяжении всей своей жизни постоянному воздействию анализируемого канцерогена в концентрации 1 мкг/м³ (атмосферный воздух) или 1 мкг/л (питьевая вода).

Единичный риск рассчитывается с использованием величины SF и стандартных значений массы тела человека (70 кг), суточного потребления воздуха (20 м³) и питьевой воды (2 л):

URi [мг/м³] = SFi [(кг x сут.) / (мг)] x 1/70 [кг] x 20 [м³/сут.].

URo [мг/л] = SFo [(кг x сут.) / (мг)] x 1/70 [кг] x 2 [л/сут.].

В настоящее время имеются лишь единичные данные о значениях SF для накожного пути поступления химических веществ. В международно признанной методологии оценки риска величина SF для накожного воздействия рассчитывается исходя из значений коэффициента абсорбции в желудочно-кишечном тракте (GIABS) и величины SFo, полученной при пероральном введении химического канцерогена. В основе данного подхода лежит расчет абсорбированной дозы и предположение о биологической эквивалентности абсорбированных доз при перкутанном и пероральном путях поступления. Расчет величины SF для накожного воздействия (SFd) осуществляется по формуле:

SFd = SFo / GIABS.

Значения факторов абсорбции могут быть получены из научных публикаций, коммерческих баз данных GIABS, DERMAL (электронный адрес Национальной службы научно-технической информации США: http://www.ntis.gov), а также базы данных CRASDb.

3.5. Оценка риска воздействия потенциальных химических канцерогенов, обладающих пороговым механизмом действия, осуществляется с использованием тех же методических приемов, которые применяются для неканцерогенных агентов, например, путем сопоставления анализируемого уровня воздействия на человека с величиной референтной дозы (концентрации) или ПДК, установленной по санитарно-токсикологическому критерию вредности. В основе установления референтной дозы (концентрации) для канцерогенов с пороговым механизмом действия лежит величина LED10 (или LEC10), которая уменьшается на величину выбранного фактора неопределенности (коэффициента запаса). Полученное таким образом значение референтного уровня воздействия используется в дальнейшем для расчета коэффициента опасности:

HQ - LADD / R1D,

где:

HQ - индекс опасности;

LADD - среднесуточная доза за период усреднения экспозиции (70 лет);

RfD - референтная доза.

3.6. Основными источниками информации о значениях факторов канцерогенного потенциала в порядке их приоритетности являются:

- рекомендации Минздрава России;

- публикации ВОЗ и других международных организаций;

- база данных IRIS (U.S. EPA), доступная через Интернет (электронный адрес);

- периодически издаваемые U.S. EPA суммарные таблицы оценки эффектов на здоровье (HEAST);

- публикации Национального центра оценки окружающей среды (NCEA); электронный адрес: http://www.epa.gov/ncea;

- рекомендации Калифорнийского Агентства по охране окружающей среды; электронный адрес: http://www.oehha.ca.gov/news.html;

- рекомендации центра технической поддержки Суперфонда U.S. EPA, приводимые в периодически пересматриваемых перечнях токсикологических данных, публикуемых агентствами по охране окружающей среды некоторых штатов: регион III (http://www.epa.gov/reg3hwmd/risk/rislanenu.htm), регион IX (регион Y1 (http://www.epa.gov/earthlr6/6pd/rcra_c/pd-n/screen.htm). Сведения о факторах канцерогенного потенциала обобщены в постоянно обновляемой базе данных CRASDb. Временно рекомендуемые значения факторов канцерогенного потенциала для химических веществ приведены в приложении.

3.6. В отчете по оценке риска для каждого канцерогена, включенного на этапе идентификации опасности в перечень приоритетных химических соединений, необходимо привести в виде таблицы все обнаруженные в существующих источниках информации факторы канцерогенного потенциала, выбранные исследователем факторы канцерогенного потенциала с указанием источника данных, идентификаторы вещества (название, регистрационный номер CAS), а также указать классы канцерогенности по классификациям МАИР и U.S. EPA. В примечаниях необходимо привести дополнительные сведения о канцерогенной активности вещества, в тексте отчета следует аргументировать выбор факторов канцерогенного потенциала для проведения оценки риска. Рекомендуемый формат таблицы приведен в таблице 3.2.

Примечание. i - IRIS.

4.1. На этапе оценки экспозиции проводится анализ источников загрязнения окружающей среды; механизмов образования и поступления загрязнений; его транспорта, накопления и трансформации химических веществ в различных объектах внешней среды; воздействующих на человека сред и путей поступления химических веществ из каждой воздействующей среды;

концентраций загрязняющих веществ или продуктов их трансформации в различных средах в точке воздействия на человека (рецепторной точке); а также населения и его чувствительных подгрупп, потенциально подверженных изучаемому воздействию.

4.2. На этапе оценки экспозиции проводится окончательное уточнение сценария воздействия, характеризующего путь движение вещества от места его образования до точки воздействия на человека. С учетом выбранного сценария осуществляется анализ имеющихся данных об уровнях воздействия химических веществ на человека: концентрациях вещества во всех средах в анализируемой точке воздействия.

Для оценки канцерогенного риска, как правило, используются среднегодовые концентрации. В зависимости от задачи исследования оценка риска может быть ориентирована на характеристику средней тенденции, обоснованную (разумную) максимальную экспозицию или на анализ максимального воздействия. При ориентации на среднюю тенденцию в качестве меры интенсивности воздействия используются средние величины концентраций вещества в изучаемых средах. Оценка обоснованной максимальной экспозиции проводится исходя из верхних 95%-доверительных границ средних величин. Максимальное воздействие характеризуется с использованием максимальных разовых концентраций, наблюдавшихся в анализируемой точке воздействия за исследуемый период.

4.3. Анализ канцерогенных рисков рекомендуется проводить с учетом обоснованного максимального воздействия (верхняя 95%-доверительная граница среднегодовой концентрации). В скрининговых исследованиях, а также при отсутствии надежных данных долговременного мониторинга качества среды допустимо использовать вариант максимальной экспозиции. В этом случае при оценке экспозиции целесообразно ориентироваться на 95-й процентиль, установленный для всей анализируемой совокупности максимальных разовых концентраций. Однако результаты подобного анализа всегда аггравируют величину канцерогенного риска и могут условно отражать тот верхний предел риска, который возможен в случае пожизненного воздействия исследуемого вещества в максимальной наблюдаемой концентрации.

4.5. Концентрация химического вещества в точке воздействия не достаточна для полной оценки экспозиции. Величина экспозиции зависит не только от интенсивности, но и частоты, продолжительности контакта человека с потенциально вредным фактором, специфических особенностей населения, подверженного воздействию. Наиболее распространенной мерой экспозиции является воздействующая (экспозиционная) доза, отражающая количество вещества, достигшего внешних оболочек человеческого тела (желудочно-кишечный тракт, органы дыхания, кожные покровы). Величина дозы зависит от концентрации вещества во внешней среде, объема этой среды, поступающей в организм в единицу времени или в течение какого-либо события (скорость поступления или скорость поглощения), а также массы тела человека. Значение дозы всегда является функцией времени воздействия: мг/(кг x день).

4.6. Потенциальная доза (суточное поступление) рассчитывается с использованием следующего стандартного уравнения:

DRpot = C x CR,

где:

DRpot - величина потенциальной дозы, мг/день;

C - концентрация загрязняющего вещества в исследуемой среде, мг/см², мг/м³, мг/л;

CR - скорость (величина) контакта (поступления) с загрязненной средой, см²/день, м³/день, г/день, л/день.

При расчете потенциальной дозы принимаются во внимание: характеристики индивидуумов (пол, возраст, масса тела, площадь поверхности тела; факторы поведения и суточной активности (время, проводимое в различных микросредах, специфическая активность, скорость дыхания и др.); факторы жилища (планировка, вентиляция, водоснабжение и др.); характеристики территории (регион, городская/сельская местность и др.); временные факторы (сезон года, выходные дни, отпускной период, каникулы и др.).

При оценке риска потенциальные дозы, как правило, усредняются с учетом массы тела и времени воздействия. Такая доза носит название средней суточной потенциальной дозы (ADDpot) или средней суточной дозы (ADD).

При оценке канцерогенных рисков используют средние суточные дозы. усредненные с учетом ожидаемой средней продолжительности жизни человека (70 лет). Такие дозы обозначаются как LADD. Стандартное уравнение для расчета LADD имеет следующий вид:

LADD = [C x CR x ED x EF] / [BW x AT x 365],

где:

LADD - средняя суточная доза или поступление (I), мг/(кг x день);

C - концентрация вещества в загрязненной среде, мг/л, мг/м, мг/см², мг/кг;

CR - скорость поступления воздействующей среды (питьевой воды, воздуха, продуктов питания и т.д.), л/день, м³/день, кг/день и др.;

ED - продолжительность воздействия, лет;

EF - частота воздействия, дней/год;

BW - масса тела человека, кг;

AT - период усреднения экспозиции (для канцерогенов AT = 70 лет);

365 - число дней в году.

4.7. Оценка накожных экспозиций проводится на основе расчетной величины абсорбированной дозы. Методы расчета этой дозы для всех основных объектов окружающей среды приведены в справочном руководстве (Новиков С.М, 1999).

4.8. Входные параметры (факторы, дескрипторы экспозиции), используемые в уравнениях для расчетов экспозиций, должны отражать специфические, региональные особенности изучаемых популяций и принятых сценариев воздействия. Применение стандартных (принимаемых "по умолчанию") дескрипторов экспозиции допустимо только в скрининговых, сравнительных исследованиях, а также с целью исключения малозначимых химических соединений из перечня приоритетных, в плане оценки риска, потенциально вредных веществ. Стандартные значения некоторых факторов экспозиции приведены в табл. 4.1.

Примечание. Масса тела человека принимается равной 70 кг.

5.1. На этапе характеристики риска интегрируется информация об опасности анализируемых химических веществ, величине экспозиции с целью количественной и качественной оценки риска. Кроме того, на этом этапе осуществляется характеристика всех предположений, научных гипотез и неопределенностей, которые способны исказить результаты анализа риска и конечные выводы.

5.2. Характеристика канцерогенного риска осуществляется поэтапно:

Этап 1: Обобщение и анализ всей имеющейся информации о вредных факторах, особенностях их действия на организм человека, уровнях экспозиции.

Этап 2: Расчет канцерогенного риска для каждого вещества, поступающего в организм человека анализируемыми путями.

Этап 3: Расчет канцерогенного риска для каждого канцерогенного компонента исследуемой смеси химических веществ, а также суммарного канцерогенного риска для всей смеси.

Этап 4: Расчет суммарных канцерогенных рисков для каждого из анализируемых путей поступления, а также общего суммарного канцерогенного риска для всех веществ и всех анализируемых путей их поступления в организм.

Этап 5: Расчет популяционных канцерогенных рисков.

Этап 6: Обсуждение и оценка источников неопределенности и вариабельности результатов характеристики риска.

Этап 7: Обобщение и представление результатов характеристики риска. В отчете должны быть отражены: результаты оценки риска для каждого отдельного вещества при всех анализируемых путях поступления (раздельно по отдельным путям и суммарно по всем путям); значения рисков для смеси веществ при каждом из анализируемых путей поступления, а также суммарно по всем анализируемым путям поступления; популяционные канцерогенные риски.

5.3. Расчет индивидуального канцерогенного риска осуществляется с использованием данных о величине экспозиции и значениях факторов канцерогенного потенциала (фактор наклона, единичный риск). Как правило, для канцерогенных химических веществ дополнительная вероятность развития рака у индивидуума на всем протяжении жизни оценивается с учетом среднесуточной дозы в течение жизни (LADD):

CR = LADD x SF,

где:

LADD - среднесуточная доза в течение жизни, мг/(кг x день);

SF = фактор наклона (мг/(кг x день))^-1.

При использовании величины единичного риска (DR) расчетная формула приобретает следующий вид:

CR = C x UR,

где:

C - средняя концентрация вещества в исследуемом объекте окружающей среды за весь период усреднения экспозиции (питьевая вода, мг/л; воздух, мг/м¹);

UR - единичный риск для воды (риск на 1 мг/л) или воздуха (риск на 1 мг/м³).

В специальных случаях (например, при анализе производственных воздействий промышленных канцерогенов или расчете риска для кратковременных экспозиций) вместо величины LADD используется соответствующая мера экспозиции (см. раздел 3).

5.4. Расчет по формулам, приведенным в п. 5.4, правомерен в случае относительно невысоких уровней воздействия канцерогена, находящихся на линейном участке зависимости "доза - ответ". При несоблюдении этого условия (уровень риска > 0,01) получаемые результаты могут только качественно характеризовать величину риска ("высокий риск", риск более 0,01). При относительно высокой дозе канцерогена более оправданным является использование для расчета риска уравнения:

CR = l - exp (- SF x LADD).

Соответствующие граничные значения концентраций, отделяющие линейный участок зависимости "доза - ответ" от нелинейного, приведены в базе данных IRIS.

5.5. Канцерогенный риск при комплексном поступлении химического вещества различными путями (перорально, накожно, ингаляционно) и при комбинированном воздействии нескольких химических соединений рассматривается как аддитивный. При углубленном анализе канцерогенных рисков, связанных с воздействием химических веществ, относящихся к группам 1, 2A по классификации МАИР, целесообразно группировать исследуемые канцерогены с учетом вида и/или локализации опухолей. В этом случае расчет суммарных канцерогенных рисков осуществляется раздельно для каждой выделенной группы (например, рак легких, опухоли печени и др.).

5.6. Предположение об аддитивности канцерогенных эффектов справедливо только для области малых вероятностей эффектов и относительно низких уровней воздействия. При несоблюдении этого условия более оправданным является применение формулы:

TCR = l - (l - CR1) x (l - CR2) x ... x (l - CRi),

где:

TCR - суммарный канцерогенный риск;

CR1 ... CRi - канцерогенные риски, связанные с изолированным воздействием i-го канцерогена.

В сравнительных исследованиях риска (например, при сравнении уровней риска на разных территориях или в разные временные интервалы) ограничения, приведенные в п. 5.4 и п. 5.6, могут не учитываться. Однако в этом случае полученные результаты будут представлять собой относительные, условные величины, степень сходства которых с реальными уровнями риска неизвестна.

5.7. Наряду с факторами канцерогенного потенциала для оценки риска воздействия веществ некоторых химических классов могут использоваться факторы относительной активности (PEF или RPF), характеризующие канцерогенную способность данного вещества относительно определенного эталонного канцерогена, у которого PEF - = 1,0. В частности, значения PEF разработаны для полиароматических углеводородов (эталон - бенз(а)пирен), полихлорированных диоксинов и бензофуранов (эталон - 1, 4, 7, 8 - тетрахлордибензо-п-диоксин). Существует два варианта применения PEF. В соответствии с 1-м вариантом по величине PEF для изучаемого вещества рассчитывается значение его фактора канцерогенного потенциала (SFi):

SFi = SFo x PEF,

где:

SFo - фактор канцерогенного потенциала у эталонного вещества;

PEF - фактор относительной активности у изучаемого вещества.

В соответствии со 2-м вариантом обнаруженная концентрация (доза) исследуемого вещества умножается на величину PEF. Тем самым концентрация (доза) данного соединения пересчитывается на эквивалентное количество эталонного вещества. Известные значения PEF для некоторых химических соединений приведены в приложении.

5.8. При анализе канцерогенных рисков, обусловленных многомаршрутной, многосредовой экспозицией, исходят из выбранных сценария и маршрутов воздействия химических веществ, а также значений их экспозиций (см. раздел 3).

При воздействии нескольких канцерогенов суммарный канцерогенный риск для данного пути поступления (например, перорального или ингаляционного) рассчитывается по формуле:

где:

CR_т - общий канцерогенный риск для пути поступления Т;

CR_j - канцерогенный риск для j-ro канцерогенного вещества.

При одновременном воздействии нескольких канцерогенных веществ, поступающих в организм человека различными путями, расчет общего риска (TCR) проводится по формуле:

При расчете суммарных канцерогенных рисков необходимо принимать во внимание различия в степени выраженности канцерогенного действия химических веществ при разных путях поступления. В тех случаях, когда значения факторов канцерогенного потенциала при разных путях воздействия различаются, расчет рисков на основе суммарных доз правомерен только для одинаковых путей поступления (например, расчет риска по суммарной дозе, полученной человеком при ингаляции вещества, содержащегося в атмосферном воздухе, водопроводной воде, почве, воде плавательного бассейна или реки).

Основой для осуществления расчетов суммарных рисков при комплексном поступлении химического канцерогена являются сводные таблицы, составляемые для каждого j-го анализируемого вещества (табл. 5.1).

Примечание. CR - индивидуальный дополнительный канцерогенный риск. Индексы относятся к различным объектам и путям поступления вещества: i - ингаляция, o - перорально. d - накожно, a - воздух, s - почва, w - питьевая вода, r - открытой водоем (рекреационное использование), f - продукты питания. Величина CRsum - отражает суммарный канцерогенный риск при поступлении j-го вещества разными путями из разных сред.

При одновременном присутствии в окружающей среде нескольких канцерогенных веществ аналогичные расчеты проводятся сначала для каждого исследуемого вещества, а затем смеси в целом. Например, при комплексном поступлении одновременно нескольких канцерогенов анализ канцерогенных рисков осуществляется на основе таблицы 5.2.

Если источниками загрязнения окружающей среды в исследуемом населенном пункте являются промышленные предприятия, а также автотранспорт (источники 1 ... J), то их вклад в суммарный канцерогенный риск может быть оценен с использованием таблицы 5.3.

Примечание. TCR - суммарный канцерогенный риск на исследуемой территории от всех учтенных источников загрязнения окружающей среды; TCR1, TCR2 ... TCRi - суммарные канцерогенные риски от всех источников в отдельных рецепторных точках; VCR1, VCR2 ... VCRi - вклад данного источника в величину суммарного канцерогенного риска (TCR).

5.10. При расчете и характеристике риска необходимо обязательно принимать во внимание особенности оцениваемого контингента населения, свойственные ему факторы (дескрипторы) экспозиции и выбранную исследователем меру экспозиции. В отчете должно быть четко отмечено, какой вид экспозиции оценивается: средняя экспозиция, максимальная обоснованная (разумная) экспозиция, максимальная экспозиция. При наличии нескольких видов экспозиции и оцениваемых контингентов населения оценка риска должны быть проведена для каждого из этих вариантов в отдельности. В этом случае с учетом численности исследуемых групп и полученных значений канцерогенного риска необходимо провести анализ распределения канцерогенных рисков в популяции (по оси ординат откладывается численность соответствующей специфической группы, а по оси абсцисс - величина индивидуального канцерогенного риска для данной группы).

5.11. Наряду с расчетами индивидуальных канцерогенных рисков проводится определение величин популяционных рисков (PCR), отражающих дополнительное (к фоновому) число случаев злокачественных новообразований, способных возникнуть на протяжении жизни вследствие воздействия исследуемого фактора:

PCR = CR x POP,

где:

CR - индивидуальный канцерогенный риск;

POP - численность исследуемой популяции, чел.

5.12. Индивидуальный и популяционный канцерогенные риски характеризуют верхнюю границу возможного канцерогенного риска на протяжении периода, соответствующего средней продолжительности жизни человека (70 лет). В связи со стохастическим характером канцерогенного процесса, длительным латентным периодом, различиями в возрастной чувствительности и сложным характером временной и возрастной зависимости вероятности смерти человека точно предсказать на основе имеющейся научной информация сроки развития злокачественных новообразований в популяции не представляется возможным. При сравнительной характеристике риска иногда прибегают к расчету условного годового риска (la) - расчетному числу дополнительных случаев рака в течение года. Например, в случае анализа канцерогенных влияний загрязнений атмосферного воздуха величина la будет равна:

la = (Ci x Pc) x URi / 70,

где:

Ci - среднегодовая концентрация i-го вещества;

Pc - численность популяции, подвергающейся воздействию;

Uri - единичный риск за всю жизнь (70 лет).

Величину годового риска не следует использовать для проведения каких-либо прямых аналогий между уровнями фактической онкологической заболеваемости или смертности и значениями этих рисков. Значения канцерогенных рисков отражают главным образом долгосрочную тенденцию к изменению онкологического фона, формирующуюся при условии соблюдения всех принятых исследователем исходных условий (например, определенная продолжительность и интенсивность воздействия, неизменность экспозиции во времени, конкретные значения факторов экспозиции и др.).

5.13. Наибольшую ценность результаты характеристики канцерогенных рисков представляют для сравнительной оценки воздействия факторов окружающей среды на разных территориях, в разные временные периоды, до и после проведения оздоровительных мероприятий, для сравнения эффективности и возможного влияния на здоровье человека различных технологических процессов и природоохранных мероприятий.

5.14. В процессе характеристики канцерогенных рисков используется величина условно принимаемого приемлемого (допустимого) риска - вероятность наступления события, негативные последствия которого настолько незначительны, что ради получаемой выгоды от фактора риска человек, или группа людей, или общество в целом готовы пойти на этот риск.

Величина приемлемого канцерогенного риска, принятая в различных странах и организациях, находится в диапазоне 10^-4 - 10^-6. Для условий производственного воздействия эта величина, как правило, устанавливается на уровне 10^-3. При выборе величины приемлемого риска для населенных мест обычно ориентируются на степень доказанности канцерогенности исследуемого фактора для человека (10^-6 для канцерогенов группы A по классификации U.S. EPA, 10^-5 - 10^-4 для канцерогенов группы B и C), численность населения, подверженного воздействию, техническую достижимость профилактических и технологических мероприятий.

Наряду с понятием о приемлемом риске в методологии оценки риска используется понятие о минимальном риске (de minimis), соответствующем таким уровням риска, которые являются обыденными или воспринимаемыми как несущественные. Уровни de minimis не требуют каких-либо корректирующих действий, направленных на снижение риска. Напротив, уровни проявления риска ("de manifestis") характеризуют такой риск, который настолько высок, что его последствия представляются явно неприемлемыми и необходимо немедленное вмешательство с целью снижения этого риска. Между границами "de minimis" и "de manifestis" располагается промежуточная зона рисков, которые хотя и не требуют проведения экстренных мероприятий, однако и не могут рассматриваться как вполне приемлемые. Планирование мероприятий по снижению таких рисков должно основываться на результатах более углубленной оценки различных аспектов существующих проблем и установлении степени их приоритетности по отношению к другим гигиеническим, экологическим, социальным и экономическим проблемам на данной территории.

5.15. При проведении исследований канцерогенного риска в качестве величины приемлемого пожизненного канцерогенного риска для условий населенных мест рекомендуется использовать величину 1 x 10^-5, для условий производственного воздействия - 1 x 10^-3. Уровень 10^-3 является абсолютно не приемлемым для условий населенных мест и требует проведения экстренных мероприятий по снижению канцерогенного риска. Уровень 10 является сигнальным уровнем риска, свидетельствующем о существовании потенциальной опасности для здоровья человека и требующем проведения более углубленной гигиенической оценки состояния окружающей среды и здоровья населения в данном регионе.

5.16. При планировании долгосрочных программ, установлении региональных гигиенических нормативов целесообразно ориентироваться на величину целевого риска, такого уровня риска, который должен быть достигнут в результате проведения мероприятий по управлению риском (например, в определенный период после внедрения новой природоохранной технологии). В большинстве стран, а также в рекомендациях экспертов ВОЗ величина целевого риска принимается равной 10^-6. Величина целевого риска должна устанавливаться органами Госсанэпиднадзора и для условий населенных мест может находиться в диапазоне 10^-5-10^-6. Значение целевого риска представляет собой суммарный канцерогенный риск, связанный с канцерогенным эффектом всех выявленных канцерогенных веществ.

5.17. Величина целевого риска используется при обосновании региональных нормативов: концентраций, основанных на риске, или региональных уровней минимального риска. Данные величины не могут быть выше федеральных гигиенических нормативов, и их обоснование осуществляется с учетом местных, региональных особенностей. При установлении региональных уровней минимального риска одновременно учитываются как канцерогенные, так и общетоксические эффекты действия конкретных химических веществ, и в качестве итоговой выбирается наименьшая величина.

1. Методические рекомендации по исследованию канцерогенных свойств химических веществ и биологических продуктов в хронических опытах на животных. МЗ СССР, N 2453-81. М-Л., 1981.

2. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию гигиенических регламентов канцерогенных веществ. МЗ СССР, 1986.

3. Методология и формат для обновления нормативов по качеству воздуха для Европы. Отчет рабочей группы ВОЗ. ВОЗ, Европейское региональное бюро. Копенгаген, 1995.

4. Новиков С.М. Алгоритмы расчета доз при оценке риска, обусловленного многосредовыми воздействиями химических веществ. М., 1999.

5. Новиков С.М., Жолдакова З.И., Румянцев Г.И. и др. Проблемы прогнозирования и оценки общей химической нагрузки на организм человека с применением компьютерных технологий. // Там же. - 1997. - N 4. - С. 3-8.

6. Новиков С.М., Поройков В.В., Гертичников С.Н. и др. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARETbase. // Гиг. и сан. - 1995. - N 1. - С. 29-33.

7. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека (ГН 1.1.029-95. Изд. официальное). - М., 1995.

8. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека. ГН 1.1.029-95. Госкомсанэпиднадзор России. М., 1995.

9. Смулевич В.Б., Соленова Л.Г. Производственные канцерогены и здоровье населения. // Гиг. и сан. - 1997. - N 4. С. 22-25.

10. WHO Consultation. May 25-29, 1998, Geneva, EEC Regulations on the Marketing and Use of: Dangerous Substances and Preparations, Vo1s I, 11 and IIA. Ed. by S Amaducci. Tunbridge Wells, Agra Europe (London) Ltd, 1992.

11. 8th Annual Report on Carcinogen. National Toxicology Programm. Washington, 1998.

12. ACDH Australian Commonwealth Department of Health, 1996.

13. ACGIH. 1994-1995. Thesold Limit Values for Chemical Substances and Physical Agants and Biological Ezposure Indices. Cincinnati, 1994.

14. CalEPA. Criteria for carcinogens. 1994.

15. CalEPA. No significant Risk Levels for Carcinogens and Acceptable Intake Levels for Reproductive Toxicants. January, 1994.

16. California Environmental Protection Agency (CalEPA). A review of the California Environmental Protection Agency's Risk Assessment Practices, Policies, and Guidelines. Sacramento, 1996.

17. Chemical Exposure Guidelines. Version 9. Santa Clara Center Occupational Safety and Health. Sam Jose, 1995.

18. European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre. A Guide to the Classification of Carcinogens, Mutagens and Teratogens under the Sixth Amendment, technical report N 21, Brussels, 1986.

19. Food and Drug Administration (FDA). 1977. Compounds used in food-producing animals. Criteria and procedures for evaluating assays for carcinogenic residues in edible products of animals. Federal Register, 1997, v. 42, p. 10412-10437.

20. Guidelines for Air Quality, WHO, Geneva, 1999.

21. Health Effects Notebook for Hazardous Air Pollutants. Washington, 1994.

22. IARC. Overall Evaluations of Carcinogenicity to Humans. Lyon, 28 February, 1997.

23. NIOSH. (1994). Pocket Guide to Chemical Hazards. // Washington, DC.

24. 0SHA. Identification, Classification and Regulation of Potential Carcinogens. 20 CFR 1990, Chapter XYII, OSTP, 1985. Chemical Carcinogen's: A Review of the Science and its Associated Principles. // Fed. Reg. - 1985. - v. 50. - C. 10372-1044.

25. Potency Ranking of Carcinogenic Substances, Report from a Nordic Working Party. Miljorapport 1985:4E. Copenhagen, The Nordic Council of Ministers, 1987.

26. Rolaf van Leeuwen F.X. WHO Air Quality Guidelines for Europe. // European EpiMarker. - 1997. - April. - C. 1-3.

27. State of California. Environmental Protection Agency. Office of Environmental Health Hazard Assessment. Safe Drinking Water and Toxic Enforcement Act of 1986. Chemicals Known to the State to Cause Cancer or Reproductive Toxicity. June 4, 1999.

28. U.S. EPA Region III. Smith, Roy L., Ph.D. Risk-Based Concentration Table, January. Office of RCRA, 1999.

29. U.S. EPA. Drinking Water Regulations and Health Advisories. Washington, 1996.

30. U.S. EPA. Guidelines for Carcinogen Risk Assessment // Fed. Reg. - 1986. - V. 51. - N 185. - C. 33992-34003.

31. U.S. EPA. Health Effects Assessment Summary Tables (HEAST). Cincinnati, 1995.

32. U.S. EPA. Health Effects Assessment Summary Tables-Annual Update, ЕАСО-СГМ-909, Cincinnati, Ohio, 1997.

33. U.S. EPA. Integrated Risk Information System (IRIS). Cincinnati, 1999.

34. U.S. EPA. Integrated Risk Information System. Office of Research and Development.

35. U.S. EPA. IRIS Background Document 2. EPA Approach for Assessing the Risks Associated with Chronic Exposure to Carcinogens. Cincinnati, 1997.

36. U.S. EPA. Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentration and Application of Inhalation Dosimetry. EPA/600/8-90/966F. Washington, 1994.

37. U.S. EPA. Proposed Guidelines for Carcinogen Risk Assessment. EPA/600/P-92/003C. Washington, 1996.

38. U.S. EPA. Soil Screening Guidance. User's Guide. Publication 9356, 4-23. Washington, 1996.

39. WHO. Air Quality for Europe. WHO Regional Publications N 23. Copenhagen. 1987.

40. WHO. Environmental Health Criteria 170. Assessing Health Risks of Chemicals:

deviation of Guidance Values for Health-based Exposure Limits. Geneva, 1994.

41. WHO. Guidelines for Drinking-Water Quality. Second Ed. V.I. Recommendations. Geneva, 1993.

42. WHO. IPCS. Assessment of the health risk of dioxins: re-evaluation of the Tolerable Daily Intake (TDI). Geneva, 1998

Примечание. C - IRIS, Н - HEAST, N - NCEA, C - CalEPA, ЕРА - классификация U.S. ЕРА. МАИР - классификация Международного Агентства по изучению рака. Значения SFo, SFi имеют размерность (мг/(кг x сут.))-¹.